Tissue Engineering

Anwendungsgebiet: Blut, Herzklappen, Gefäße

Blut

Momentan befinden sich einige Blutersatzprodukte in der Entwicklung, die besonders bei Transfusionen in der Notfallmedizin bzw. bei großen chirurgischen Operationen zum Einsatz kommen. Vorteile des artifiziellen Blutes gegenüber “normalen” Spenderblut sind die bessere Haltbarkeit, die Vermeidung von Blutgruppen-Unverträglichkeitsreaktionen und das geringe Risiko an bakteriellen und viralen (z.B. durch HCV, HIV u.a.) Kontaminationen. Verbesserte Diagnostikverfahren konnten in den letzten Jahren zwar das Risiko einer Bluttransfusions-bedingten Infektion stark reduzieren, doch erscheint die Verfügbarkeit eines sicheren Blutersatzstoffes vor allem für die Notfallmedizin weiterhin sehr attraktiv.

Man unterscheidet zwei Typen von Blutersatzprodukten: zellfreie Hämoglobin-basierte Sauerstoffträger und Perfluorcarbon-Emulsionen.
Seit den 1970er Jahren versuchen Wissenschaftler, zellfreies menschliches Hämoglobin als Blutersatzstoff zu verwenden, doch treten immer wieder Probleme in der klinischen Anwendung auf, die aufgrund der geringen Halbwertszeit und der hohen Sauerstoff-Affinität des freien Hämoglobins im Körper zu erheblichen Nebenwirkungen im Patienten führen (Nierentoxizität, Abdominalschmerzen, u.a.). Forscher versuchen nun, diese Probleme durch gezielte chemische Modifikation des Hämoglobins, Polymerisierung der Hämoglobinmoleküle zu größeren Komplexen oder der Kopplung an große Moleküle (z.B. Dextran, Polyethylenglykol u.a) bzw. antioxidierende Enzyme (z.B. Superoxid-Dismutase), zu umgehen. Einige Arbeitsgruppen “verpacken” den Blutfarbstoff auch in Nanokapseln, die aus biodegradierbaren Polymeren aufgebaut sind. Einige Beispiele von modifizierten Hämoglobinprodukten befinden sich bereits in der klinischen Phase (Polyheme; Northfield Laboratories, Hemopure; Biopure und Hemolink; Hemosol).

Ein vielversprechender und kostengünstigerer Ansatz könnte auch der Einsatz von bovinem (vom Rind) Hämoglobin darstellen, um von menschlichen Blutkonserven unabhängig zu sein. Allerdings wirft der Gebrauch von Rinderhämoglobin im Zeitalter von BSE und Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung berechtigte Fragen nach der Sicherheit dieser “Ressource” auf. Die Herstellung von rekombinantem, menschlichen Hämoglobin in gentechnisch modifizierten Bakterien könnte hier einen Ausweg aus dem Dilemma bieten, doch scheint bis heute der Kostenfaktor die Umsetzung dieses Verfahrens im industriellen Maßstab zu verhindern.

Perfluorcarbon-Emulsionen werden heute bei Frühgeborenen mit Atemnot und bei Herzoperationen eingesetzt. Einige Produkte befinden sind bereits auf dem Markt bzw. in einer späten klinischen Phase (Fluosol DA und Oxygent; Alliance Pharmaceuticals).

Herzklappen

Für zahlreiche Patienten ist die Aussicht auf Heilung von defekten Herzklappen, Herzmuskel bzw. Herzgefäßen mit Hilfe des TE inzwischen in greifbare Nähe gerückt. Aufgrund der begrenzten Zahl an menschlichen Spenderorganen, sehen einige Forscher aber auch in der Xenotransplantation (Transfer von Zellen, Geweben oder Organen von einer Spezies in eine andere) eine attraktive Möglichkeit, den fehlenden Bedarf an Spendermaterialien zukünftig zu begegnen.
Hier erscheinen auf den ersten Blick Primaten als geeignete Spender in Frage zu kommen, wobei die hohen Kosten für Tierzucht und -haltung und die Gefahr einer Übertragung human-pathogener Krankheitserreger eher gegen den Einsatz solcher Organe in der Praxis sprechen. Organe aus dem Schwein bieten hier eine Alternative, vor allem da diese Spezies über eine ähnliche Physiologie wie der Mensch verfügt und es inzwischen auch genetisch modifizierte Schweine gibt, die z.B. immunogene Strukturen (a-1,3-Galaktose) auf den Oberflächen ihrer Zellen nicht mehr exprimieren (“Knock-out” Tiere der Firma PPL Therapeutics, UK). Auf diese Weise werden Immunreaktionen des Körpers gegen das tierische Organ weitgehend unterbunden. Abgesehen von ethischen Aspekten, besteht auch hier ein Restrisiko tierische, endogene Viren (Retroviren wie z.B. PERV) mit dem Spenderorgan zu übertragen.

Die in vitro Rekonstruktion des Herzmuskels ist heute lediglich bis zum Tierversuch fortgeschritten. Sie setzt die dreidimensionale Gewebekultivierung von Herzellen (Kardio-Myocyten) voraus, die man vorher durch eine Biopsie gewonnen hat. Da auf diese Weise relativ wenige Zellen isoliert werden können, arbeiten Forscher weltweit an der Gewinnung von Zellmaterial durch Überführung von Vorläuferzellen, Stammzellen aus dem Knochenmark oder embryonalen Stammzellen (Population Flk1+) in großen Mengen an Herzzellen. Als Stützmatrix kommen verschiedene biodegradierbare Materialien aus Kollagen, Gelatine, Alginat oder Polyglykolsäure, u.a. zum Einsatz, die mit Herzzellen besiedelt werden. Während der Kultivierung unterstützen spezifische Wachstumsfaktoren und andere Bestandteile der extrazellulären Matrix die Vermehrung und Differenzierung der Zellen in die unterschiedlichen Zelltypen des Herzens, die die verschiedenen Funktionen des Organs wahrnehmen (Kontraktion/ glatte Muskelzellen, Stützfunktion/ Endothelzellen).

Herzklappen, die mit Hilfe von TE entwickelt werden, stehen heute weltweit kurz vor der Testung in der Klinik. Hierbei dienen z.B. Herzklappen aus dem Schwein als Gerüst für die Konstruktion einer neuen Herzklappe (siehe dazu auch Entwicklung des TE). Die tierischen Zellen werden enzymatisch vom Kollagengerüst der tierischen Klappe entfernt und anschließend in speziellen Reaktorgefäßen mit menschlichen Zellen besiedelt. Da die patienteneigenen Zellen nicht als körperfremd vom Immunsystem erkannt werden, wird eine Abstoßungsreaktion im Körper verhindert. Außerdem können diese Klappen zu einem gewissen Grad mitwachsen, d.h. auch in Kindern muss die transplantierte Herzklappe nicht regelmäßig erneuert werden.

Gefäße

Für alle TE Ansätze stellt sich die Frage, wie die Implantate während des Heilungsprozesses im Körper des Patienten ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Hier spielt also die Blutgefäßbildung des Gewebes eine große Rolle, die von der Sprossung (Vaskularisierung) und Bildung neuer Gefäße (Angiogenese) abhängig ist. Im Tierversuch konnte bereits gezeigt werden, dass Gerüstsubstanzen, die eine kontinuierliche Freisetzung von Faktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF (platelet-derived growth factor) induzieren, zur Induktion und Beschleunigung des natürlichen Angiogeneseprozesses beitragen. Auch für das cardiovasculäre Tissue Engineering, bei dem es unter anderem um die Entwicklung autologer (körpereigener) Herzklappenprothesen sowie autologer Gefäße als Bypassmaterial in der Herz- und Gefäßchirurgie geht, ist die Frage der biologischen Gefäßneubildung von großem Interesse. Gegenwärtig werden bei der Durchführung einer Bypassoperation dem Patienten zum Beispiel Venen aus Armen und Beinen als Transplantat entnommen. Diese körpereigenen Venen sind jedoch im Einzelfall nicht immer in ausreichendem Maße verfügbar oder von zu geringer Qualität (z.B. bei ausgeprägter Venenschwäche). Vor allem die zunehmende Anzahl an Reoperationen mit dem bereits erfolgten Verbrauch autologen Gefäßersatzmaterials ist oft der limitierende Faktor. Die Nutzung der körpereignen Gefäße ist darüber hinaus für den Patienten aufwendig und komplikationsträchtig. Alternativ stehen Kunststoffprothesen zur Verfügung, mit allen Schwierigkeiten, die auch solche Implantate für den Organismus bedeuten. Über 30 % der in der Herzchirurgie eingesetzten Venenbypässe sind qualitativ nicht ausreichend gut. Mit den Methoden des Tissue Engineerings wird die Entwicklung und klinische Etablierung eines körpereigenen biologischen oder biohybriden Gefäßtransplantats in vielen Labors vorangebracht und erste klinische Versuche bestätigen diese eingeschlagene neue Richtung.

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